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阿霉素属于蒽环类抗生素，是常用的一种广谱抗肿瘤药物。临床中对多种肿瘤包括乳腺癌、淋巴瘤、肉瘤和某些类型的白血病的治疗有效。然而，阿霉素诱导的心脏毒性(Doxorubicin-induced cardiotoxicity, DIC)很大程度限制了其在临床上的应用。DIC病理机制复杂，其中由NAD损耗等引起的线粒体损伤被认为是重要机制之一。因此，识别NAD损耗和驱动线粒体功能障碍的分子和途径是开发预防DIC的关键一步。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是所有细胞生命活动中不可或缺的分子，是氧化还原反应的关键辅酶和NAD消耗酶的底物，如调节线粒体功能的NAD依赖性脱乙酰酶3（Sirtuins 3）。据报道，NAD缺乏会导致线粒体功能障碍和代谢异常，促进多种类型的心血管疾病的发生或进展，靶向改善NAD代谢已是一种改善心力衰竭患者心功能的非常有前景的策略。然而，对阿霉素诱导的心脏毒性（DIC）中NAD下降的机制仍有待阐明。
2023年5月8日，复旦大学附属中山医院葛均波院士与孙爱军教授团队在Circulation Research(IF=23.213)上发表题为"Critical Role of the cGAS-STING Pathway in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity"的研究论文，揭示了在DIC模型中，环状鸟苷单磷酸腺苷单磷酸合酶-干扰素基因刺激因子(cGAS-STING)信号通路通过CD38扰乱心脏内皮细胞和心肌细胞的NAD稳态，NAD水平降低导致线粒体功能障碍，促进DIC的发生与进展。研究发现抑制该通路或可作为预防DIC的新手段，TBK1和CD38可能会是预防DIC且不干扰阿霉素抗肿瘤效率的重要靶点。
在机制研究中发现：
内皮细胞中cGAS-STING信号通路激活其下游TBK1和IRF3，IRF3作为转录因子可以直接结合到CD38启动子上，从而促进CD38的转录并增强其表达。CD38是一种NAD消耗酶，可以降低内皮细胞的NAD水平，进而参与阿霉素引起的内皮细胞线粒体损伤。
心肌细胞中，由于心脏内皮细胞CD38（胞外端也具有NAD水解酶活性）消耗心肌细胞外的NMN，从而影响NMN进入心肌细胞以合成NAD，导致心肌细胞中的NAD水平降低，促进了阿霉素引起的心肌细胞线粒体损伤、凋亡和收缩力异常。
目前，以合肥康诺生物制药股份有限公司为专利权人的“含NAD和CD38抑制剂的药物组合物及其用途”发明已取得专利授权证书。作为NAD领域的领先者，康诺生物始终坚持以科技创新为驱动，持续开展以临床需求为导向的药物研发与临床应用，全力为患者提供更多治疗选择。
文章来源：
Sun Aijun,Ge Junbo. Critical Role of the cGAS-STING Pathway in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity.[J]. Circulation research,2023.
